Tovorafenib è la prima terapia mirata approvata in Europa nel glioma pediatrico di basso grado recidivato o refrattario, indipendentemente dal tipo di alterazione di  BRAF

• Nuova opzione terapeutica per i tumori cerebrali pediatrici rari che compromettono la vita

• Negli ultimi cinque anni, meno del 10% delle nuove autorizzazioni di farmaci ha riguardato malattie pediatriche; tovorafenib rappresenta un risultato eccezionale che sottolinea l’urgente necessità di colmare il divario in termini di innovazione e investimenti nel campo delle terapie pediatriche
• L’approvazione si basa sui dati dello studio registrativo di Fase II FIREFLY 1 che dimostra risposte tumorali significative e durature

Milano, 23 aprile 2026 — Ipsen (Euronext: IPN; ADR: IPSEY) ha annunciato che la Commissione Europea (CE) ha autorizzato la commercializzazione condizionata di tovorafenib come monoterapia per il trattamento dei pazienti di età pari o superiore a 6 mesi con glioma pediatrico di basso grado che presentano una fusione o un riarrangiamento del gene BRAF o una mutazione BRAF V600, in progressione di malattia dopo una o più terapie sistemiche precedenti. La decisione della Commissione Europea si riferisce ai 27 Stati membri della UE, oltre a Islanda, Liechtenstein e Norvegia.

Ogni anno nell’Unione Europea vengono diagnosticati più di 800 nuovi casi di glioma pediatrico di basso grado (pLGG) con alterazione di BRAF. Questo tumore cerebrale, nonostante sia classificato di basso grado (a lenta progressione), comporta un carico significativo e permanente che accompagna la persona per tutta la vita, causando spesso importanti compromissioni fisiche e neurologiche, tra cui perdita della vista, difficoltà di linguaggio e disfunzioni motorie, che possono incidere in modo significativo sull’istruzione, l’autonomia e la qualità di vita a lungo termine del bambino.

Finora, molti bambini con pLGG hanno dovuto sottoporsi a interventi chirurgici invasivi, a più cicli di chemioterapia e a radioterapia, con conseguenti complicazioni della salute.

“Per i piccoli che ricevono la diagnosi di glioma di basso grado, il percorso è spesso lungo e difficile, con opzioni terapeutiche limitate”, afferma Sandra Silvestri, M.D., PhD, Executive Vice President and Chief Medical Officer, Ipsen. “Questa approvazione rappresenta un passo avanti significativo per questi bambini e per le loro famiglie, rafforzando al contempo il nostro impegno a rispondere a elevati bisogni clinici non soddisfatti. Ora il nostro obiettivo è garantire che i bambini eleggibili in tutta Europa possano accedere a questa terapia il più rapidamente possibile”.

L’approvazione della Commissione Europea si basa sui dati dello studioi di Fase II FIREFLY-1 che ha valutato tovorafenib in 137 bambini e giovani adulti con pLGG recidivato o refrattario con alterazioni di BRAF che avevano ricevuto almeno una precedente terapia sistemica.
Lo studio ha dimostrato:
• Risposta tumorale clinicamente significativa: un tasso di risposta globale del 71% secondo i criteri Response Assessment in Neuro-Oncology criteria for High-Grade Gliomas (RANO-HGG) e del 53% secondo i criteri Response Assessment in Paediatric Neuro-Oncology for Low-Grade Glioma (RAPNO-LGG), con un tasso di beneficio clinico del 77% secondo i criteri RANO-HGG e del 58% secondo i criteri RAPNO-LGG.
• Risposte rapide e durature: sulla base dei criteri RAPNO-LGG, tra coloro che hanno risposto, il tempo mediano alla risposta è stato di 5,4 mesi con una durata mediana della risposta di 18,0 mesi.
• Profilo di sicurezza gestibile: tovorafenib è stato generalmente ben tollerato, con eventi avversi legati al trattamento (TRAEs) prevalentemente di Grado 1 o 2 e un tasso di interruzione basso (9,5% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa di eventi ritenuti dallo sperimentatore correlati a tovorafenib). I TRAEs più comuni comprendevano variazione del colore dei capelli, creatinfosfochinasi ematica alta, fatigue, anemia, vomito, ipofosfatemia, cefalea, eruzione cutanea maculopapulare, febbre, ritardo della crescita, secchezza cutanea.
• Regime posologico semplice: somministrazione orale una volta alla settimana, con o senza cibo, in formulazione liquida o in compresse, riducendo al minimo i disagi nealla routine quotidiana della famiglia.

“Le famiglie colpite dal glioma di basso grado spesso devono affrontare anni di incertezza, difficili decisioni terapeutiche e il timore delle conseguenze a lungo termine”, dichiara François Doz, Professore di Pediatria alla Paris Descartes University, Vicedirettore di Clinical Research, Innovation and Teaching al SIREDO Oncology Centre of the Curie Institute (Assistenza, innovazione e ricerca nel campo dei tumori dell’infanzia, dell’adolescenza e dei giovani adulti) e Direttore Didattico dell’Hospital Ensemble of the Institut Curie.

Il regolamento dell’UE sulla valutazione delle tecnologie sanitarie (Health Technology Assessment – HTA – Regulation), la cui attuazione è iniziata progressivamente a partire da gennaio 2025, ha introdotto un nuovo processo di valutazione clinica congiunta (Joint Clinical Assessment – JCA) volta a semplificare e armonizzare la revisione comparativa delle evidenze cliniche negli Stati membri dell’UE.
Tovorafenib è il primo farmaco a essere sottoposto a una valutazione JCA.

Tovorafenib
Tovorafenib è un inibitore di tipo II delle chinasi RAF, attivo contro BRAF mutato V600, BRAF wild-type e CRAF wild-type. Colpisce le vie di segnalazione che regolano la proliferazione e la divisione cellulare, rallentando, bloccando o riducendo il tumore.Tovorafenib è indicato per il trattamento dei pazienti da 6 mesi in avanti con glioma pediatrico recidivato o refrattario di basso grado che presentano una fusione o un riarrangiamento del gene BRAF o una mutazione BRAF V600.

E’ stato approvato dalla FDA statunitense con procedura di approvazione accelerata basata, in parte, sul tasso di risposta e sulla durata della risposta secondo molteplici criteri di valutazione: Response Assessment in Neuro-Oncology High-Grade Glioma (RANO-HGG), Response Assessment in Pediatric Neuro-Oncology Low-Grade Glioma (RAPNO-LGG), e Response Assessment for Neuro-Oncology Low-Grade Glioma (RANO-LGG). Il mantenimento dell’approvazione per questa indicazione può essere subordinato alla verifica e alla descrizione dei benefici clinici in uno studio di conferma.

E’ in corso la valutazione di tovorafenib come terapia per pazienti al di sotto dei 25 anni con pLGG che presentano una fusione o riarrangiamento di BRAF, o la mutazione BRAF V600 che richiedono un trattamento di prima linea (Fase III FIREFLY-2/LOGGIC). Per ulteriori informazioni sullo studio FIREFLY-2 consultare ClinicalTrials.gov, utilizzando l’identificativo NCT05566795, e CTIS, con numero EUCT 2024-510742-13-00.

Il farmaco ha ottenuto la designazione di Breakthrough Therapy and Rare Pediatric Disease da parte della FDA per il trattamento dei pazienti con pLGG che presentano un’alterazione attivante di RAF, ed è stato valutato dalla FDA con revisione prioritaria. Tovorafenib ha ottenuto anche la designazione di Orphan Drug dalla FDA per il trattamento del glioma maligno e da parte della Commissione Europea per il trattamento del glioma. Tovorafenib è stato approvato negli EAU e ha ottenuto la Orphan Drug Designation in Russia, Svizzera, Taiwan, Giappone, Corea del sud e Australia.

Nel 2024 Ipsen ha ottenuto in licenza da Day One Biopharmaceuticals Inc. i diritti ex USA di tovorafenib.

Lo studio FIREFLY-1
Lo studio FIREFLY-1 sta valutando tovorafenib come monoterapia somministrata una volta alla settimana in pazienti di età compresa tra 6 mesi e 25 con pLGG recidivato o in progressione, che presentano una nota alterazione attivante di
BRAF.
Lo studio è condotto in collaborazione con il Pacific Pediatric Neuro-Oncology Consortium. Lo studio registrativo di Fase II FIREFLY-1 tuttora in corso ha valutato la sicurezza e l’efficacia di tovorafenib in 137 pazienti con pLGG recidivato o refrattario con alterazione di BRAF, che avevano ricevuto almeno una precedente linea terapeutica, in due braccia dello studio. Il braccio 1 (n=77) è stato utilizzato per l’analisi dell’efficacia e il braccio 2 ha fornito i dati sulla sicurezza di ulteriori 60 pazienti, ed è stato avviato per consentire l’accesso a tovorafenib una volta completato il reclutamento del braccio 1.

Ulteriori informazioni sulla studio FIREFLY-1 sono disponibili su ClinicalTrials.gov, con l’identificativo NCT04775485 e su CTIS con numero EUCT 2024-510691-20-00.

Il glioma pediatrico di basso grado
Il glioma pediatrico di basso grado (pLGG) è un raro tumore cerebrale infantile. Nell’Unione Europea vengono identificati ogni anno più di 800 nuovi casi di pLGG con alterazioni di BRAF.iv BRAF è il gene più comunemente alterato nel pLGG, che comprende due principali tipi di alterazione di BRAF – una fusione del gene BRAF e la mutazione BRAF V600E. Queste alterazioni di BRAF sono presenti in più del 50% dei casi di pLGG a livello mondiale e, fino a tempi recenti, non erano disponibili trattamenti approvati per i pazienti con pLGG che presentano fusioni di BRAF.
Il pLGG può essere cronico e difficile da controllare, e i pazienti soffrono di effetti collaterali importanti sia a causa del tumore sia dei trattamenti, che possono includere chemioterapia e radioterapia.v Questi effetti collaterali possono avere un impatto sulla vita a lungo termine, e possono comprendere debolezza muscolare, perdita della vista e difficoltà nel linguaggio. Questo tipo di tumore ha un rischio elevato di progressione e numerosi bambini con pLGG necessitano di trattamenti prolungati nel tempo.v Sebbene la maggior parte dei bambini affetti da pLGG sopravviva al tumore, quelli che non ottengono una resezione chirurgica completa potrebbero dover affrontare anni di terapie via via più aggressive.

Riferimenti bibliografici:

• Kilburn LB, et al. The type II RAF inhibitor tovorafenib in relapsed/refractory pediatric low-grade glioma: the phase 2 FIREFLY-1 trial. Nat Med. 2024;30(1):207–217.
• European Medicines Agency (EMA) Ojemda® (tovorafenib) Summary of Product Characteristics (SmPC)
• Estimates of annual incidence and prevalence for addressable patient population in E.U. 4 + U.K. are based on Ipsen calculations from publicly available data (Eurostat, <25yo population; Global Burden of Disease 2019; Desandes et al. Incidence and survival of children with central nervous system primitive tumors in the French National Registry of Childhood Solid Tumors. Neuro Oncol. 2014 Jul;16(7):975-83. doi: 10.1093/neuonc/not309; Qaddoumi et al. Outcome and prognostic features in pediatric gliomas: a review of 6212 cases from the Surveillance, Epidemiology, and End Results database. Cancer. 2009 Dec 15;115(24):5761-70. doi: 10.1002/cncr.24663)
• Dana-Farber Cancer Institute. Childhood Low-Grade Gliomas. Available at: https://www.dana-farber.org/cancer-care/types/childhood-low-grade-gliomas. Accessed March 2026
• Pediatric Brain Tumor Foundation. Voice of the Patient Report. August 5, 2024. Accessed March 2026.
• Data on file, data from FIREFLY-1 study, data cut off 10 May 2024, submitted to EMA
• Tovorafenib US prescribing information 2024
• Day One Press Release. April 2024. Available here: Day One’s OJEMDA™ (tovorafenib) Receives US FDA Accelerated Approval for Relapsed | Day One Biopharmaceuticals, Inc. Accessed March 2026.
• Ryall S, et al. Acta Neuropathol Commun. 2020;8(1):30.
• Ryall S, et al. Integrated molecular and clinical analysis of 1,000 pediatric low-grade gliomas. Cancer Cell. 2020;37(4):569–583.e5.