Редкие заболевания

Акромегалия является тяжелым хроническим нейроэндокринным заболеванием. ^1,2

Заболевание

Общая характеристика

В отличие от гигантизма, акромегалия развивается у взрослых людей. ^1,2 В основе патогенеза заболевания лежит гиперсекреция гормона роста гипофизом — небольшой железой, расположенной в головном мозге. ¹ Гормон роста в норме отвечает большей частью за функцию активного роста у детей и подростков, однако он также выделяется и во взрослом возрасте.^1,2 При акромегалии нарушение функции гипофиза происходит у взрослого, уже сформировавшегося человека, в результате развития доброкачественной опухоли (аденомы гипофиза), которая вызывает гиперсекрецию гормона роста и повышению инсулиноподобного фактора роста -1 (ИФР-1).^1,4

Симптомы и последствия для здоровья

Симптомы акромегалии связаны с двумя основными факторами: повышенным уровнем гормона роста и самой аденомой гипофиза, как объемным образованием в головном мозге.^1,2.7 Характерные для этой болезни признаки развиваются постепенно и становятся заметными только через несколько лет.¹

Симптомы, связанные с повышенным уровнем гормона роста ^1,2,4,7:

• Постепенное изменение лица и конечностей (кистей и стоп): увеличение размера обуви, размера кольца на пальце. Лицо становится массивным с толстыми губами и носом, выступающими надбровными дугами, скулами и подбородком, зубы раздвигаются, появляется низкий грубый голос. Увеличивается язык, в тяжёлых случаях он может даже не умещаться в полости рта.
• Увеличение объема внутренних органов, в частности, печени, щитовидной железы и, особенно, сердца, что может выражаться одышкой (сердечная недостаточность) и повышенным артериальным давлением.
• Боли в спине и суставах встречаются более чем у половины пациентов. Они могут быть серьезной помехой в ежедневной жизни, особенно при их локализации в области пальцев (трудности при письме, при завязывании шнурков и т.д.).
• Деформации костей, в особенности, искривление позвоночника (сколиоз) или деформация грудной клетки.
• Синдром «запястного канала» (карпальный туннельный синдром) возникает очень часто, он вызывает онемение и покалывание, затем боли в кистях рук.
• Снижение слуха.
• Апноэ во сне встречается очень часто и сопровождается дневной сонливостью, со временем оно может привести к осложнениям со стороны сердца и дыхательной системы.
• Сахарный диабет – частое проявление акромегалии, особенно в старшей возрастной группе.
• Сильная усталость, повышенная утомляемость.
• Снижение выработки некоторых гормонов. Поскольку гормон роста обладает множественным действием, он может влиять на выработку и активность других гормонов организма.
• Другие проявления повышенного уровня гормона роста:

               o увеличение массы тела;

               o огрубение и старение кожи;

               o повышенная потливость;

               o образования ободочной кишки (колоректальные полипы и аденомы), которые в некоторых случаях являются предвестниками рака кишечника.

Симптомы, связанные с опухолью гипофиза, как объемным образованием в головном мозге ^1,2,6,7:

• Головные боли, связанные с увеличением объема опухоли гипофиза.
• Нарушения полей зрения, вызванные сдавлением зрительного нерва.

Вышеописанные симптомы акромегалии могут оказывать негативное влияние на качество и продолжительность жизни больных ^1,6.

Факторы риска

Факторы риска развития акромегалии в настоящее время до конца не изучены, и хотя некоторые предположения высказываются, но они пока ещё требуют дополнительной проработки. Установлено также, что акромегалия не является генетическим заболеванием.^1,2

Распространенность заболевания

Акромегалия относится к редким заболеваниям. Согласно статистике разных стран, распространённость её варьирует в достаточно широких пределах, наиболее часто приводятся цифры от 30 до 80 случаев на 1 миллион населения^1,2,5. Хотя болезнь может возникнуть в любом возрасте, чаще всего её диагностируют приблизительно в 40-летнем возрасте ². По статистике отмечена более частая встречаемость акромегалии у женщин, однако это может быть связано с повышенным вниманием к своей внешности и, вследствие этого, более частой обращаемостью за медицинской помощью именно среди этой части общества ^1,2.

Диагностика ^1,4,7

Акромегалия характеризуется относительно медленным развитием, как правило, начинаясь с ряда неспецифичных симптомов. Нередко единственными причинами первого обращения больного к врачу могут являться боли в спине (дорсалгия), суставах (артралгия), трудно контролируемое повышение артериального давления. Из-за этого постановка правильного диагноза может занимать годы и даже десятилетия.

Для установления диагноза акромегалии следует провести следующие исследования:

• Анализ крови, который позволяет подтвердить повышенное содержание ИФР-1 (инсулиноподобного фактора роста 1). В настоящее время ИФР-1 считается наиболее надежным показателем клинической активности акромегалии.
• Пробу с глюкозой, которая заключается в искусственном повышении содержания глюкозы в крови (пероральный прием раствора глюкозы) и повторяющимися измерениями уровня гормона роста в крови. В норме повышение содержания глюкозы в крови вызывает снижение секреции гормона роста. В случае акромегалии уровень гормона роста остается неизменным, так как из-за активного функционирования опухоли гипофиза снижения секреции не происходит. Из-за ряда методологических сложностей этот тест сейчас проводится не для всех пациентов.
• Компьютерная томография или магнитно-резонансная томография (МРТ) позволяют визуализировать аденому гипофиза.

Лечение

Лечение акромегалии преследует две цели:

• Физическое (хирургическое) удаление опухоли или её части;
• Нормализация биохимических показателей для снижения проявления заболевания.

Существуют два основных вида лечения:

Нейрохирургическое лечение в настоящее время признано первой линией терапии акромегалии^1,2.

Для удаления опухоли гипофиза обычно используется трансназальный/транссфеноидальный доступ. Успешная операция позволяет восстановить нормальную секрецию гормона роста почти у 90 % пациентов с аденомой небольшого размера (микроаденомой) и у 50—60 % пациентов с аденомой, диаметр которой превышает 10 мм.

При невозможности проведения хирургической операции или, если проведения операции недостаточно для нормализации уровня ИФР-1 или гормона роста, или в случае рецидива, могут быть предложены другие методы лечения, такие как лучевая терапия или медикаментозное лечение.

В случае неудачи или невозможности проведения надлежащего нейрохирургического лечения медикаментозное лечение позволяет снизить секрецию гормона роста и ИФР-1 опухолью.

Существует несколько фармакологических групп лекарственных препаратов ^1,2,6:

• Аналоги соматостатина, позволяют нормализовать уровень гормона роста, а также способствуют уменьшению размеров аденомы.
• Дофаминергические и некоторые другие препараты также могут снижать секрецию гормона роста, однако они не уменьшают объём опухоли.

Лучевая терапия

Рассматривается при резистентности или невозможности хирургии/медикаментозной терапии ^1,2

В зависимости от наличия и выраженности сопутствующих симптомов, и стадии развития болезни может возникнуть необходимость в обращении к разным специалистам, таким как кардиолог, диабетолог, офтальмолог, гастроэнтеролог, невролог и ревматолог для назначения симптоматической терапии ^1,2,7.

^{Использованные источники информации:}

^{1. Fleseriu M, Langlois F, Lim DST, Varlamov EV, Melmed S. Acromegaly: pathogenesis, diagnosis, and management. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022;10(11):804–826. doi:10.1016/S2213-8587(22)00244-3. PMID: 36209758.}

^{2. Ershadinia N, Tritos NA. Diagnosis and Treatment of Acromegaly: An Update. Mayo Clin Proc. 2022;97(2):333–346. doi:10.1016/j.mayocp.2021.11.007. PMID: 35120696.}

^{3. Fleseriu M, Biller BMK, Freda PU, et al. A Pituitary Society update to acromegaly management guidelines. Pituitary. 2021;24(1):1–13. doi:10.1007/s11102-020-01091-7. PMID: 33079318.}

^{4.Giustina A, Biermasz N, Casanueva FF, et al. Consensus on criteria for acromegaly diagnosis and remission. Pituitary. 2024;27(1):7–22. doi:10.1007/s11102-023-01360-1. PMID: 37923946.}

^{5.Giustina A, Uygur MM, Frara S, et al. Standards of care for medical management of acromegaly in pituitary tumor centers of excellence (PTCOE). Pituitary. 2024;27(4):381–388. doi:10.1007/s11102-024-01397-w. PMID: 38833044.}

^{6.Melmed S, Fleseriu M, Giustina A, et al. Consensus on acromegaly therapeutic outcomes: an update. Nat Rev Endocrinol. 2025;21:718–737. doi:10.1038/s41574-025-01148-2.}

^{7. Freda PU. Acromegaly: diagnostic challenges and individualized treatment. Expert Rev Endocrinol Metab. 2025;20(1):63–85. doi:10.1080/17446651.2024.2448784. PMID: 39757391.}

^{8.Almalki MH, Elhadd T, Bashier A, et al. Management of patients with acromegaly in clinical practice in the Gulf countries: a Delphi consensus survey. Front Endocrinol. 2025;16:1593959. doi:10.3389/fendo.2025.1593959.}

ПБХ – это редкое аутоиммунное заболевание печени, характеризующееся прогрессирующим холестазом, билиарным фиброзом и разрушением внутрипеченочных желчных протоков, часто сопровождающееся симптомами утомляемости и зудом, которые влияют на качество жизни, приводящее в случае отсутствия лечения к прогрессированию до цирроза и необходимости в пересадке печени, а также к смерти¹–⁵.

Заболевание

Общая информация

При ПБХ как врожденная, так и адаптивная иммунные системы взаимодействуют с эпителиальными клетками желчевыводящих путей, вызывая повреждение желчевыводящих путей⁶,⁷ . Желчные протоки в печени медленно разрушаются, вызывая накопление желчи в процессе, известном как холестаз. Холестаз способствует хроническому гранулематозному воспалению¹,⁸. Хронический холестаз может привести к фиброзу и последующему развитию цирроза и, в конечном итоге, к печеночной недостаточности. Состояние пациентов с ПБХ может постепенно ухудшаться с течением времени и без лечения может, в конечном итоге, привести к терминальной стадии заболевания печени (требующей трансплантации печени) или преждевременной смерти¹,⁹–¹¹.

Ранее ПБХ был известен как первичный билиарный цирроз².

Симптомы и последствия для здоровья

На момент постановки диагноза у многих пациентов с ПБХ наблюдается по крайней мере один из следующих симптомов, таких как утомляемость, зуд и желтуха ^1,2,3,12,13.

ПБХ часто связан с аутоиммунными заболеваниями, такими как синдром Шегрена, заболевания щитовидной железы и системный склероз¹³–¹⁵.

Остеопороз является частым осложнением ПБХ, связанным со значительной заболеваемостью¹⁶.

У 50–60 % пациентов с ПБХ заболевание протекает бессимптомно и проявляется только нарушениями функциональных показателей печени¹.

Факторы риска

Геномные исследования взаимосвязей и повышенный семейный риск, связанный

с ПБХ, указывают на генетическое влияние на предрасположенность к ПБХ¹⁷.

В этиологии ПБХ также играют роль факторы окружающей среды, включая географическую широту, социально-экономический статус и курение¹⁸–²¹.

Распространённость

Распространенность и частота ПБХ увеличиваются во всем мире³,²².

Для примера, распространенность ПБХ в Северной Америке, Европе и Азиатско-Тихоокеанском регионе составляет 1,91–40,20 на 100 000 ²².

ПБХ обычно возникает между 40 и 60 годами. Женщины имеют больший риск развития ПБХ по сравнению с мужчинами, примерно в соотношении 9:1¹.

Диагностика

Диагностику ПБХ проводят с помощью биохимических, серологических и гистологических исследований. Путь к постановке диагноза включает оценку клинических признаков, серологическое тестирование на аутоантитела, расширенную визуализацию, биопсию печени и генетическое тестирование, каждое из которых может привести к установлению диагноза².

Рекомендации EASL и AASLD указывают на то, что у большинства пациентов с ПБХ повышен уровень щелочной фосфатазы (ЩФ) и обнаружены антимитохондриальные антитела (АМА-положительные). При определенных обстоятельствах для подтверждения диагноза может быть использована биопсия печени, но, как правило, она не требуется.

Нет четкой корреляции между симптомами и стадией заболевания, однако у пациентов с более запущенным заболеванием обычно наблюдается больше симптомов.

Пациентам с признаками холестаза рекомендуется проведение визуализирующих исследований, чтобы исключить другие потенциальные причины²,³.

Лечение

Основные терапевтические подходы к лечению ПБХ направлены на снижение уровня желчных кислот, уменьшение воспаления в мелких желчных протоках, выживаемости клеток печени и замедление прогрессирования фиброза⁶.

В Рекомендациях Европейской ассоциации по изучению печени (EASL) указано, что лечение ПБХ должно быть направлено на предотвращение осложнений терминальной стадии заболевания печени и обеспечение симптоматического лечения².

Рекомендации Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD) предоставляют основанный на данных подход к скринингу, диагностике и клиническому ведению пациентов с ПБХ³.

Варианты лечения ПБХ ограничены²³. У многих пациентов не наблюдается полного ответа на лечение, что повышает риск прогрессирования заболевания и осложнений. ^2,3,24,25

Раннее выявление пациентов для терапии второй линии может снизить риск прогрессирования заболевания^²³,²⁶.

^{Использованные источники информации:}

^{1. Galoosian A et al. J Clin Transl Hepatol 2020;8(1):49–60;}

^{2. EASL collaborators. J Hepatol 2017;67(1):145–172;}

^{3. Lindor K et al. Hepatology 2019;69(1):394–419;}

^{4. Gungabissoon U et al. BMG Open Gastro 2022;9(1):e000857;}

^{5. Mells GF et al. Hepatol 2013;58(1):273–283}

^{6. Mayo MJ. Hepatology 2022;76(2):518–531;}

^{7. Ronca V et al. J Leukocyte Biol 2020;108:659–671;}

^{8. Kumagi T & Heathcote EJ. Orphanet J Rare Di 2008;3:1;}

^{9. Fibrosis of the Liver. Available at: https://www.msdmanuals.com/home/liver-and-gallbladder-disorders/fibrosis-and-cirrhosis-of-the-liver/fibrosis-of-the-liver. [Accessed August 2024];}

^{10. Younossi ZM et al. Am J Gastroenterol 2019;114(1):48–63;}

^{11. Samur S et al. Hepatol 2017;65(3):920–928.}

^{12. Jung HE et al. Clin Mol Hepatol 2012;18(4):375–382;}

^{13. Chalifoux SL et al. Gut Liver 2017;11(6):771–780;}

^{14. Liu Y et al. Can J Gastroenterol Hepatol 2021;2021:5557814;}

^{15. Furukawa M et al. Hepatol Res 2020;50:840–852;}

^{16. Danford C et al. World J Gastroenterol 2018;24(31):3513–3520;}

^{17. Onofrio FQ et al. Gastroenterol Hepatol 2019;15(3):145–154;}

^{18. Webb GJ et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2021;19(12):2587–2596;}

^{19. French J et al. Clin Transl Gastroenterol 2021;12(5):e00357;}

^{20. Murillo Perez CF et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2023;35(1):112–119;}

^{21. McNally RJ et al. Am J Epidemiol 2014;179(4):492–498;}

^{22. Lv T et al. J Gastroenterol Hepatol. 2021;36(6):1423–1434;}

^{23. Wetten A et al. Expert Opin Pharmacother 2021;22(15):1949–1953;}

^{24. Dyson JK et al. J Hepatol 2015;62(1):208–218;}

^{25. Hirschfield G et al. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2021;15(8):929–939}

^{26. Murillo Perez et al. Liver Int 2023;43(7):1497–1506}

ФОП – это ультра-редкое генетическое заболевание, характеризующееся прогрессирующей, кумулятивной и необратимой оссификацией в мягких тканях c формированием очагов гетеротопической оссификации (ГО), которая приводит к ограниченной подвижности, тяжелой инвалидности и сокращению продолжительности жизни ¹.

Заболевание

Общая информация

ФОП – чрезвычайно редкое генетическое заболевание, связанное с патологическим ростом костной ткани вне её нормальной локализации (т.н. гетеротопическая оссификация, или ГО). Очаги ГО формируются в мягких тканях (мышцы, связки, соединительная ткань), обычно, после их травматизации ¹.

До 2006 года, когда был открыта специфическая мутация, возникающая в гене ACVR1, вызывающая симптоматику ФОП. Ранее болезнь входила в группу т.н. оссифицирующих миозитов. И хотя в настоящее время этот термин пока ещё употребляется в отношении этого заболевания, в профессиональном сообществе ФОП уже признана как отдельная нозология (в МКБ-10 она обозначена кодом M 61.1.) ⁶.

Симптомы и последствия для здоровья

Заболевание характеризуется прогрессирующей, кумулятивной и необратимой оссификацией мягких тканей организма, которая приводит к ограниченной подвижности, тяжелой инвалидности и, как следствие, сокращению продолжительности жизни. Сформировавшись, небольшие поначалу очаги ГО трансформируются в ленты, листы и пластины дополнительной костной ткани, которые, сливаясь, образуют по сути «второй скелет». ^1,2

Развитию очагов ГО могут предшествовать спорадические эпизоды отека мягких тканей, боли, снижение подвижности, скованность и повышение температуры тела, называемые «вспышками» ¹.

Вместе с тем у около половины пациентов прогрессирующее ограничение подвижности может происходить и при отсутствии признаков, характерных для «вспышек»¹.

Патогномоничным признаком ФОП могут также считаться характерные дефекты развития конечностей в виде мальформации (недоразвитости, деформации) первых пальцев кистей рук или стоп. Считается, что этот признак присутствует у 95-97% пациентов и может быть выявлен уже на первом году жизни1.

Факторы риска

В настоящее время нет достоверных сведений о факторах риска возникновения мутаций. Генетическая мутация часто возникает спонтанно, de novo, но, имея аутосомно – доминантный тип наследования, заболевание может передаваться из поколения в поколение ¹.

Распространённость

ФОП – крайне редко встречающееся заболевание. Согласно данным мировой статистики, распространённость ФОП может варьировать в диапазоне 0,6-1,3 случая на 1 миллион населения (приводится также цифра 1,36 на 1 миллион7). Вместе с тем, описано, что в разных странах цифры могут сильно варьировать, что может быть связано как с состоянием национальной системы здравоохранения, в частности, с выявляемостью и настороженностью врачей в отношении этой нозологии, так и с ещё недостаточно изученными факторами из внешней среды ^1,7,9.

На основании данных мирового регистра пациентов не было установлено гендерных или расово-этнических различий в структуре заболеваемости ФОП ¹.

Факты о ФОП

• Более чем у половины пациентов первый диагноз был ошибочным, и пациенты подвергались ненужным медицинским вмешательствам, нередко приводящим к ятрогении ¹.
• Существует типичная (97% всех случаев) и атипичная (3%) формы ФОП ^2,3
• Для пациентов с типичной (классической) формой ФОП средний возраст постановки диагноза составил 7 лет; в случае атипичной формы – 18,6 лет ^4,5.

Диагностика

Несмотря на наличие, в большинстве случаев, характерной и выраженной симптоматики, из-за редкости нозологии, врачами часто пропускается диагноз ФОП. По литературным данным, правильный диагноз ФОП пациентам устанавливался после консультации в среднем у 3,3 врачей различных специальностей, при этом многие пациенты подвергались ненужным процедурам биопсии и хирургического лечения, явившимися впоследствии причинами возникновения новых очагов ГО и ранней инвалидности ^1,8.

В настоящее время диагноз ФОП устанавливается при наличии клинической симптоматики (врождённой мальформации пальцев, возникновения характерных очагов ГО после травматизации, верифицированных инструментальными неинвазивными методами – УЗИ, КТ, МРТ) и подтверждается проведением генетического тестирования на присутствие мутации в гене ALK2/ACVR1 ¹.

Следует помнить, что при подозрении на ФОП (обнаружении характерных клинических признаков) все плановые инвазивные процедуры, такие как операции, биопсия и иммунизация, следует отложить до исключения или постановки окончательного диагноза ^5,8.

Лечение

В настоящее время в мире активно проводятся клинические исследования лекарственных препаратов для патогенетического лечения ФОП и в 2024 году в РФ был зарегистрирован препарат для патогенетической терапии. До появления опций патогенетической терапии в арсенале врача подходы к лечению включали в себя купирование отдельных симптомов и профилактику развития новых обострений («вспышек») ¹.

^{Использованные источники информации:}

^{1. Kaplan FS, et al. The medical management of fibrodysplasia ossificans progressiva: current treatment}

^{considerations. Proc Intl Clin Council FOP 2: 1-159, 2024}

^{2. Shore EM, et al, A recurrent mutation in the BMP type I receptor ACVR1 causes inherited and sporadic fibrodysplasia ossificans progressiva. Nat Genet. 2006 May;38(5):525-7. doi: 10.1038/ng1783. Epub 2006 Apr 23. Erratum in: Nat Genet. 2007 Feb;39(2):276. FOP}

^{3. Zhang W, Zhang K, Song L, Pang J, Ma H, Shore EM, Kaplan FS, Wang P. The phenotype and genotype of fibrodysplasia ossificans progressiva in China: a report of 72 cases. Bone. 2013 Dec;57(2):386-91. doi: 10.1016/j.bone.2013.09.002. Epub 2013 Sep 17. PMID: 24051199; PMCID: PMC3975922.}

^{4. Sherman LA et al. Poster presented at: ASBMR Annual Meeting. 2020;Virtual Event. https://d3n8a8pro7vhmx.cloudfront.net/ifopa/pages/2226/attachments/original/1600270905/ASBMR2020_eposter_FOP_Registry_Final_%282%29.pdf?1600270905}

^{5. Kitterman JA, Kantanie S, Rocke DM, Kaplan FS. Iatrogenic harm caused by diagnostic errors in fibrodysplasia ossificans progressiva. Pediatrics. 2005 Nov;116(5):e654-61. doi: 10.1542/peds.2005-0469. Epub 2005 Oct 17. PMID: 16230464.}

^{6. Кальцификация и оссификация мышцы (M61) // МКБ-10 URL: https://mkb-10.com/index.php?pid=12373 (дата обращения: 11.03.2025).}

^{7. Baujat G, et al, Prevalence of fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP) in France: an estimate based on a record linkage of two national databases. Orphanet J Rare Dis. 2017 Jun 30;12(1):123. doi: 10.1186/s13023-017-0674-5. PMID: 28666455; PMCID: PMC5493013.}

^{8. Nakahara Y, Kitoh H, Nakashima Y, Toguchida J, Haga N. Longitudinal study of the activities of daily living and quality of life in Japanese patients with fibrodysplasia ossificans progressiva. Disabil Rehabil. 2019 Mar;41(6):699-704. doi: 10.1080/09638288.2017.1405083. Epub 2017 Nov 16. PMID: 29145736.}

^{9. Liljesthröm M, Pignolo RJ, Kaplan FS. Epidemiology of the Global Fibrodysplasia Ossificans Progressiva (FOP) Community. J Rare Dis Res Treat. (2020) 5(2): 31-36}