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Tirer les leçons de nos expériences : ce que nous tous avons appris des essais sur la FOP

Par Jim Roach, M.D.,Vice-Président Senior, Aire thérapeutique mondiale dédiée aux maladies rares

Il existe entre cinq et huit mille maladies rares qui affectent environ 400 millions de personnes dans le monde.1 Compte tenu du grand nombre de maladies rares et de la taille relativement restreinte des populations de patients touchées par chaque pathologie, certains peuvent mettre des années à trouver un médecin expérimenté dans le diagnostic et la prise en charge de leur maladie. Une fois diagnostiquée, la maladie peut en outre présenter des symptômes, une progression et un impact très variés d’une personne à l’autre, ce qui signifie que les patients atteints d’une même pathologie peuvent chacun générer des données cliniques très différentes.2

Il est toutefois encourageant de constater que les maladies rares font l’objet d’un nombre croissant d’essais cliniques, ce qui multiplie les chances pour les patients d’accéder à des agents thérapeutiques potentiels, et contribue à élargir le socle de connaissances des chercheurs ainsi que des communautés cliniques et de patients en vue de futurs programmes cliniques.

Si un large éventail de spécialités permettent d’appliquer des principes généraux aux concepts des programmes d’essais, comme la recherche en oncologie ou encore la recherche cardiovasculaire, ce n’est pas forcément le cas pour de nombreuses maladies rares. Le manque de critères de diagnostics, de biomarqueurs ou de facteurs de progression identifiés et d’informations sur la façon dont la maladie peut affecter la santé et la qualité de vie complexifie la mise en place d’un essai clinique qui permettrait de mieux répondre aux besoins des patients et d’évaluer l’innocuité et l’efficacité d’un agent thérapeutique expérimental. Par ailleurs, comme bon nombre de ces maladies n’ont jamais fait l’objet de recherches cliniques rigoureuses et qu’aucun médicament n’a été approuvé pour les traiter, il n’existe aucun développement clinique « établi » ni de voie réglementaire à suivre. Les essais qui contribuent au développement d’agents thérapeutiques potentiels pour ces maladies permettent ainsi de « forger » la voie règlementaire à mesure que nous avançons.

Relever les défis liés aux essais cliniques dans la FOP

Les défis évoqués ci-dessus sont représentatifs de ceux que nos équipes ont rencontrés et s’efforcent de relever dans notre Aire thérapeutique dédiée aux maladies rares. Parmi ces pathologies se trouve la fibrodysplasie ossifiante progressive (FOP), une maladie génétique ultra-rare (environ 1 000 patients identifiés dans le monde avec une prévalence estimée à 1,36 par million d’individus3,4). La FOP se caractérise par la formation progressive et irréversible d’os en dehors du squelette, dans les tissus mous et conjonctifs – un phénomène connu sous le nom d’ossification hétérotopique ou OH. Cette pathologie provoque une invalidité cumulative et croissante au fil du temps.3,4,5

À ce jour, le programme clinique nous a permis de tirer des enseignements significatifs sur certains défis liés à la FOP. Nous poursuivons notre travail avec les autorités de santé, nos partenaires cliniques et les communautés de patients pour intégrer ces nouvelles informations en vue de prochains développements cliniques. Elles concernent notamment6 :

  1. La population de patients – La conception et le lancement d’une étude mondiale et multicentrique d’histoire naturelle (NHS) en amont nous a permis de répondre à certaines difficultés liées à la recherche sur la FOP, dont la population de patients est diverse et dispersée à travers le monde. Nous sommes particulièrement reconnaissants envers la communauté de patients et de soignants impliqués pour leur organisation et leur motivation. Grâce à eux, nous apprenons ensemble à mieux connaître la FOP.
  2. Concept de l’étude – La FOP est une maladie encore peu explorée, et l’incidence d’OH reste très variable et imprévisible. Nos études, comprenant à la fois la NHS et des essais interventionnels, nous permettent d’obtenir des informations détaillées et jamais documentées auparavant sur l’évolution longitudinale de la FOP. La NHS a également constitué une source de comparaison précieuse pour nos essais de Phase II et de Phase III afin de continuer à évaluer l’efficacité et l’innocuité de notre traitement expérimental.
  3. Progression de la maladie – Si l’on considère le concept de l’étude, le peu de recherches effectuées sur la FOP à ce jour signifie également que les méthodes de suivi de la progression de l’OH sur le long terme n’ont pas été correctement établies avant de conduire nos essais. Nous avons donc tiré des enseignements à chaque étape de la progression et à l’issue des analyses intérimaires menées lors des essais de Phases II et III, qui représentent selon nous l’opportunité d’améliorer le programme clinique pour en savoir plus sur la maladie en elle-même et sur les moyens d’évaluer le plus précisément possible l’impact des thérapies expérimentales.
  4. Imagerie corporelle des OH – Avant la NHS, nous n’avions pas identifié les modalités d’imagerie optimales pour évaluer la charge corporelle totale et la progression des OH. Nous en apprenons un peu plus à chaque stade de nos programmes de recherche, et continuons d’approfondir nos connaissances dans ces domaines jusqu’alors inexplorés.
  5. Critères – En l’absence de biomarqueurs identifiés pour mesurer la progression de la maladie, nous avons dû définir des critères fonctionnels alternatifs dans le cadre de ce programme de développement clinique. La priorité, pour la plupart des personnes atteintes de FOP, est de retarder la perte partielle de mobilité et l’invalidité provoquées par la maladie à mesure qu’elle progresse. Nos équipes ont utilisé une combinaison d’outils nouveaux et existants pour évaluer l’amplitude des mouvements entre les articulations et la capacité physique des patients. Cette approche restera au centre de nos efforts de recherches à l’avenir.
  6. Schéma posologique – Compte tenu de la variabilité des symptômes et de la progression de la maladie d’un patient à l’autre, nous avons conclu qu’il peut être nécessaire de proposer d’autres alternatives au schéma posologique initial afin de mieux répondre aux besoins spécifiques des patients.

 

Poursuivre nos efforts ensemble

Nous sommes heureux d’avoir pu présenter nos données à l’occasion de la réunion annuelle de l’American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR). En partageant les enseignements de nos expériences lors d’événements internationaux comme celui-ci, nous espérons aider d’autres chercheurs à mettre au point des concepts d’étude adaptés aux programmes de développement clinique sur les maladies rares, afin de faire avancer la recherche de nouvelles options de traitement pour les patients souffrant de ces pathologies.

C’est un réel privilège pour moi de travailler dans les maladies rares. Je me réjouis de poursuivre notre collaboration avec les partenaires d’Ipsen au sein des communautés cliniques et de patients, afin de continuer ensemble à chercher des solutions pour répondre aux nombreux besoins médicaux non satisfaits des patients.

Références

  1. World Health Organization. https://www.who.int/medicines/areas/priority_medicines/Ch6_19Rare.pdf?ua=1
  2. Uhlenbusch, et al. Perceived burden in detailing with different rare diseases: a qualitative focus group study. BMJ Open. BMJ Journals. http://dx.doi.org/10.1136/bmjopen-2019-033353
  3. Lilijesthrom M & Bogard B. The Global Known FOP Population. Presented at the FOP Drug Development Forum. Boston, MA; 2016.
  4. Baujat et al. Prevalence of fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP) in France: an estimate based on a record linkage of two national databases. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2017; 12:123.
  5. The Medical Management of Fibrodysplasia Ossificans Progressiva: Current Treatment Considerations, IFOPA. Accessed: May 2020. Available: http://fundacionfop.org.ar/wp-content/uploads/2019/05/GUIDELINES-May-2019.pdf
  6. Pignolo et al. Measuring outcomes in ultra-rare bone diseases: Methodology of the palovarotene fibrodysplasia ossificans progressive clinical development program. P-812. ASBMR 2020.
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